由于赤壁之战恰逢汉末三国大乱世，剧烈的战争死亡、饥荒和瘟疫处处横行，这也成为曹操败北，最终奠定三国鼎立基础的历史背景。
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从宏观的瘟疫史来看，随着大规模战争的持续爆发，加上西汉凿空西域以后对外交流的扩大，因此，从春秋战国到秦汉、魏晋南北朝时期，中国开始进入了一个瘟疫越来越频繁的快速发展期。
到了东汉时期，中国的瘟疫流行，开始从区域性、小范围传播转向全国性大爆发，瘟疫传播从休眠期进入高速活跃阶段，并且在西晋时达到了整个中国古代瘟疫流行的巅峰。
对于瘟疫横行的惨痛经历，曹操的儿子曹植在《说疫气》中记载说：“建安二十二年（217年），疠气流行，家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀。或阖门而殪，或覆族而丧。”
当时，作为文学家的“建安七子”之一的王粲就在诗歌中写道：
出门无所见，白骨蔽平原。
路有饥妇人，抱子弃草间。